Препарат на основе витамина D может помочь пробить защитный щит при раке поджелудочной железы. Аналог витамина D может помочь разрушить защитную среду при раке поджелудочной железы и сделать заболевание более восприимчивым к лечению.

Небольшое клиническое исследование под руководством исследователей из Института рака Дана-Фарбера проверило стратегию лечения, основанную на лабораторных открытиях в Институте Солка. Идея состоит в активации рецептора витамина D и, таким образом, в изменении защитной среды вокруг опухолей поджелудочной железы. Это изменение потенциально может сделать этот печально известный трудный для лечения вид рака более уязвимым для существующих методов терапии.

Исследование, опубликованное в Nature Cancer, включало пациентов с ранее не лечившимся метастатическим раком поджелудочной железы. Участники получали стандартную химиотерапию либо в одиночку, либо в сочетании с парикальцитолом, аналогом витамина D, уже одобренным FDA для других медицинских показаний.

Независимо от того, давали ли парикальцитол перорально или внутривенно, исследователи установили, что его можно в целом безопасно комбинировать с химиотерапией. Препарат также снизил активацию фибробластов в микроокружении опухоли, что послужило доказательством в клинической практике в поддержку ранних выводов лабораторных исследований Солка.

Хотя испытание не было рассчитано на то, чтобы определить, улучшило ли лечение исходы рака поджелудочной железы, исследователи наблюдали обнадеживающие сигналы. Пациенты, получавшие парикальцитол с химиотерапией, чаще отвечали на лечение и с большей вероятностью оставались без прогрессирования заболевания через год. Те, у кого опухоли имели высокие уровни рецептора витамина D и которые получали парикальцитол, также демонстрировали наибольшую общую выживаемость.

«Это исследование действительно предлагает новый подход к преодолению терапевтической резистентности при раке поджелудочной железы», — говорит соавтор исследования Рональд Эванс, доктор философии, профессор и председатель кафедры молекулярной и развивающейся биологии March of Dimes в Институте Солка. «Используя аналоги витамина D для вовлечения собственной природной системы организма, ослабляющей фибротические и воспалительные реакции, мы можем позволить другим терапиям выполнять свою работу».

Как исследования витамина D привели к клиническому испытанию

Эванс открыл надсемейство ядерных рецепторов — крупный класс молекул, к которому относится рецептор витамина D. Ядерные рецепторы реагируют на вещества, такие как гормоны, витамины и липиды, а затем влияют на поведение клеток, включая включение и выключение генов. Примерно 13% всех одобренных FDA препаратов в настоящее время действуют, нацеливаясь на ядерные рецепторы.

Ранее исследования Эванса и его коллег также показали, что рецептор витамина D помогает регулировать фибробласты в печени и поджелудочной железе в доклинических моделях. Фибробласты — это клетки соединительной ткани, которые могут способствовать образованию плотной защитной структуры вокруг опухолей поджелудочной железы и некоторых других видов рака.

В этих исследованиях были обнаружены особенно высокие уровни рецептора витамина D в редких группах фибробластов, которые живут внутри тканей. Рецептор также, по-видимому, играл важную роль в поддержании нормального здоровья и стабильности ткани.

Исследователи из Солка дополнительно показали, что синтетические формы витамина D, включая парикальцитол, могли блокировать печеночный фиброз и панкреатит в экспериментальных моделях. Эти соединения разработаны так, чтобы противостоять естественному процессу, который обычно разрушает витамин D.

Перепрограммирование окружающей среды вокруг опухолей поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы известен тем, что вызывает особенно сильный фибротический ответ, поэтому Эванс и его команда исследовали, могут ли аналоги витамина D изменить среду вокруг опухолей поджелудочной железы.

Результаты их удивили. В моделях рака поджелудочной железы аналоги витамина D смогли обратить активацию ассоциированных с раком фибробластов. Это изменение сопровождалось более выраженными ответами на химиотерапию.

Эта работа способствовала формированию иного подхода к лечению рака поджелудочной железы. Вместо того чтобы сосредотачиваться только на прямом уничтожении раковых клеток, исследователи могли попытаться перепрограммировать окружающую ткань, которая поддерживает и защищает опухоль.

Опираясь на открытия Солка, Брайан Вольпин, доктор медицины, магистр общественного здравоохранения, и Кимберли Перес, доктор медицины, из Института рака Дана-Фарбера совместно с командой Эванса провели рандомизированное клиническое исследование, сосредоточенное прежде всего на безопасности.

В испытание были включены 36 человек с ранее не лечившимся метастатическим раком поджелудочной железы. Участники получили стандартную химиотерапию (гемцитабин плюс наб-паклитаксел) совместно с плацебо, внутривенным парикальцитолом или пероральным парикальцитолом.

Парикальцитол уже одобрен FDA для профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоза у людей с хроническим заболеванием почек. Основной целью исследования было определить, безопасно ли добавление парикальцитола к химиотерапии. В целом комбинация применялась безопасно. Тем не менее у пяти из 12 пациентов, получавших парикальцитол перорально, развился повышенный уровень кальция в крови. Исследователи смогли контролировать этот побочный эффект стандартным снижением дозы.

Аналог витамина D изменяет поддерживающие опухоль клетки

Еще одна важная цель заключалась в том, чтобы определить, действительно ли парикальцитол вызывает измеримые изменения внутри опухолей.

Исследователи брали биопсии при включении пациентов в исследование и снова через четыре-шесть недель лечения. Затем они использовали передовые методы мультиплексной иммунофлуоресценции и пространственной транскриптомики для изучения изменений в раковых клетках и других клетках в микроокружении опухоли.

Парикальцитол снизил активацию фибробластов внутри опухолей (но не их общее число). Он также увеличил инфильтрацию Т-клеток — иммунных клеток, которые обычно не могут проникнуть в опухоли поджелудочной железы.

Эти результаты поддержали идею о том, что парикальцитол может перестроить микросреду опухоли, потенциально делая условия вокруг рака менее защитными.

Обнадеживающие сигналы лечения в небольшом испытании

Исследование не было рассчитано на сравнение эффективности методов лечения или на определение того, продлевает ли парикальцитол выживаемость. Тем не менее исследователи наблюдали заметные различия между группами.

Среди 24 пациентов, получавших парикальцитол, у 10 наблюдался частичный ответ на лечение, что составляет 42%. Только у одного из 12 пациентов, получавших плацебо, был частичный ответ, что составляет 9%.

Пять пациентов из групп парикальцитола также оставались без прогрессирования заболевания к отметке одного года. Ни один из пациентов плацебо-группы этого не достиг.

Исследователи обнаружили еще одну потенциально важную подсказку при изучении уровней рецептора витамина D в опухолях. Эти уровни значительно варьировались у разных пациентов и, по-видимому, были связаны с исходами лечения.

Пациенты с высокими уровнями рецептора витамина D, получавшие парикальцитол, лучше реагировали на химиотерапию и демонстрировали наибольшую общую выживаемость после лечения.

Почему рак поджелудочной железы так сложно лечить

Рак поджелудочной железы остается одним из самых сложных для успешного лечения видов рака. Химиотерапия может замедлить заболевание у некоторых людей, но исходы остаются плохими, и окружающая опухоль среда считается важным фактором терапевтической резистентности.

Опухоли поджелудочной железы часто окружены плотной соединительной тканью, богатой фибробластами. Эта ткань может образовывать физический барьер, который затрудняет попадание противораковых препаратов к опухолевым клеткам. Она также может создавать иммуносупрессивную среду, которая ограничивает способность иммунной системы атаковать рак.

Изменяя эту защитную среду, а не нацеливаясь исключительно на раковые клетки, аналоги витамина D могли бы предложить способ сделать другие терапии более эффективными.

Необходимы крупные клинические испытания при раке поджелудочной железы

Исследователи утверждают, что эти результаты закладывают основу для более крупных клинических испытаний, которые смогут напрямую проверить, улучшает ли комбинирование аналогов витамина D с химиотерапией или другими методами лечения рака выживаемость.

Будущие исследования также должны будут определить, может ли количество рецептора витамина D в опухоли до начала лечения надежно предсказывать, какие пациенты с наибольшей вероятностью выиграют от терапии с аналогами витамина D.

«Это исследование — важный шаг вперед для использования аналога витамина D в качестве терапии по ремоделированию стромы, которая может преодолеть терапевтическую резистентность при раке поджелудочной железы», — говорит Перес. «Оно было построено на основополагающих базовых исследованиях в Институте Солка, подтверждает эти доклинические выводы на пациентах и предоставляет дорожную карту для будущих исследований, которые когда-нибудь смогут установить новый стандарт лечения».

Kimberly J. Perez, Andressa Dias Costa, Alexander Jordan, Thomas B. Karasic, Dalia Elganainy, Suryun Kim, Chen Yuan, Dan Y. Gui, Runzi Tan, Sung Chul Hong, Xi Wang, Simona Cristea, Emma Coleman, Morgan Truitt, Tae Gyu Oh, Hui Zheng, C. Sloane Furniss, Lauren Brais, Alexandra Bird, Josh Remland, Vasilena Gocheva, Jennifer S. Thalappillil, Mark Anderson, James M. Cleary, Andrea Enzinger, Marios Giannakis, Kimmie Ng, Douglas A. Rubinson, Benjamin Schlechter, Rishi Surana, Harshabad Singh, Thomas Abrams, Ursina Teitelbaum, Natallia Izgur, Eliezer Allen, Peter S. Winter, Srivatsan Raghavan, Jen Jen Yeh, Daniel Von Hoff, Christopher Liddle, Michael Downes, Ronald M. Evans, Peter O’Dwyer, Andrew Aguirre, Jonathan A. Nowak, Brian M. Wolpin. Gemcitabine and nab-paclitaxel with or without the VDR agonist paricalcitol for metastatic pancreatic cancer: a randomized, multiarm, run-in phase trial. Nature Cancer, 2026; 7 (6): 928 DOI: 10.1038/s43018-026-01165-8