Прощай, протезы суставов? Ученые Стэнфорда нашли способ отрастить хрящ и остановить артрит.

Ученые обнаружили способ омолодить существующие клетки хряща, восстановить поврежденный хрящ колена и потенциально открыть путь к лечению артрита без замены сустава.

Исследователи выявили метод восстановления хряща в стареющих коленных суставах, по крайней мере у мышей, путем блокирования белка, уровень которого возрастает с возрастом. Подход не только обратил естественную потерю хряща у пожилых животных, но и защитил мышей от развития артрита после травм колена, похожих на разрывы передней крестообразной связки (ПКС) у людей.

Результаты также показали обнадёживающее действие на ткани человека. Образцы хряща, взятые во время операций по замене коленного сустава, ответили на лечение началом производства нового, функционального хряща.

В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что хрящ, поврежденный в результате старения или артрита, может быть более способен к восстановлению, чем считалось ранее. Если стратегия в конечном итоге сработает у людей, исследователи полагают, что это может привести к созданию перорального препарата или инъекции, которые регенерируют хрящ и снизят потребность в замене коленей или бедер.

Атака на причину остеоартроза

Остеоартроз — дегенеративное заболевание суставов, при котором хрящ постепенно разрушается, из-за чего суставы становятся болезненными, опухшими и с каждым разом хуже двигаются. Оно затрагивает примерно одного из пяти взрослых в США и, как оценивают, обходится примерно в 65 миллиардов долларов прямых расходов на здравоохранение ежегодно.

Существующие методы лечения в основном направлены на контролирование боли и других симптомов. Когда болезнь становится тяжёлой, замена повреждённого сустава хирургическим путём может оставаться единственным вариантом. В настоящее время нет лекарств, которые могли бы надежно замедлить или обратить вспять сам остеоартроз.

Исследование под руководством Stanford Medicine вместо этого сосредоточилось на белке под названием 15-PGDH. Исследователи описывают его как «героэнзим» — термин для ферментов, которые становятся более распространёнными с возрастом и способствуют постепенной утрате функции тканей.

Предыдущая работа той же группы показала, что 15-PGDH является важным регулятором старения в нескольких тканях. Блокирование белка с помощью малой молекулы увеличивало мышечную массу и выносливость у старых мышей. И наоборот, повышение уровня 15-PGDH у молодых животных приводило к уменьшению и ослаблению мышц. Этот белок также связывали со способностью к регенерации костей, нервов и кровяных клеток.

Во многих из этих тканей за заживление отвечают тканеспецифические стволовые клетки, которые размножаются и дифференцируются в специализированные клетки. Хрящ оказался иным: вместо опоры на стволовые клетки существующие клетки хряща — хондроциты — изменяли свои шаблоны активности генов и переходили к более молодому состоянию.

«Это новый способ регенерации взрослой ткани, и он имеет значительный клинический потенциал для лечения артрита, возникшего из‑за старения или травмы», — сказала Хелен Блау, доктор философии, профессор микробиологии и иммунологии. «Мы искали стволовые клетки, но они явно не вовлечены. Это очень волнует».

Блау, которая руководит Лабораторией стволовых клеток имени Бакстера и является профессором по фондовому гранту Дональда Е. и Делии Б. Бакстер, и Нидхи Бхутани, доктор философии, доцент ортопедической хирургии, — ведущие авторы исследования, опубликованного в журнале Science. Инструктор ортопедической хирургии Мамта Сингла, доктор философии, и бывший постдокторант Ю Синь (Уилл) Ванг, доктор философии, являются ведущими авторами работы. Ванг сейчас — ассистент-профессор в Институте Сэнфорд Бернхэм в Сан-Диего.

«Драматическая регенерация» хряща

«Миллионы людей страдают от боли и отёчности в суставах с возрастом», — сказал Бхутани. «Это огромная неудовлетворённая медицинская потребность. До сих пор не было лекарства, которое напрямую лечит причину потери хряща. Но этот ингибитор героэнзима вызывает драматическую регенерацию хряща, превосходящую то, что сообщалось в ответ на любое другое лекарство или вмешательство».

Хрящ бывает разным. В организме человека выделяют три основных типа, каждый из которых предназначен для своей задачи.

Эластичный хрящ мягкий и гибкий и формирует такие структуры, как внешнее ухо. Фиброзный хрящ более прочен и лучше подходит для поглощения силы, в том числе в межпозвоночных дисках. Гиалиновый хрящ гладкий и скользкий, что позволяет костям двигаться друг относительно друга с очень малым трением в суставах, таких как лодыжки, бедра, плечи и части колена.

В суставах гиалиновый хрящ также известен как суставной (артикулярный) хрящ. Именно он чаще всего повреждается при остеоартрозе.

Остеоартроз может развиться из‑за нагрузки на суставы при старении, травме или ожирении. Хондроциты начинают производить воспалительные молекулы и одновременно разрушать коллаген — структурный белок, придающий хрящу большую часть прочности.

По мере исчезновения коллагена хрящ становится тоньше и мягче. Воспаление добавляет отёк и боль, формируя знакомые симптомы остеоартроза.

Проблема в том, что суставной хрящ обычно обладает очень низкой способностью к самовосстановлению. Исследователи находили возможные стволовые или предшественнические клетки, способные формировать хрящ в кости, но попытки найти похожие популяции клеток непосредственно в суставном хряще оказались неуспешными.

Ранее в лаборатории Блау было обнаружено, что молекула простагландин E2 важна для функции мышечных стволовых клеток. Белок 15-PGDH расщепляет простагландин E2.

Блокирование 15-PGDH или иное повышение уровня простагландина E2 показало поддержку регенерации в повреждённых мышцах, нервах, костях, толстой кишке, печени и кровяных клетках у молодых мышей.

Это поставило важный вопрос перед Блау, Бхутани и их коллегами: может ли тот же биологический путь способствовать ухудшению хряща по мере старения животных или в ходе восстановления после травмы?

Исследователи сравнили уровни 15-PGDH в коленном хряще молодых и старых мышей. Они обнаружили, что количество героэнзима примерно удваивается с возрастом.

Затем пожилым животным давали малую молекулу, предназначенную для ингибирования 15-PGDH. В одном эксперименте препарат вводили в брюшную полость, чтобы он действовал по всему телу. В другом — доставляли непосредственно в коленный сустав.

Оба подхода дали поразительные результаты.

Хрящ в коленях старых животных был заметно тоньше и менее функционален, чем у молодых мышей. После лечения он стал толще по всей поверхности сустава.

Важно, что клетки формировали именно гиалиновый хрящ — гладкий суставной хрящ, необходимый для здорового движения сустава, а не менее подходящий фиброзный хрящ.

«Регенерация хряща в такой степени у старых мышей удивила нас», — сказал Бхутани. «Эффект был примечательным».

Защита коленей после травм ПКС

Исследователи также проверили, может ли лечение помочь после травматических повреждений колена.

Разрывы ПКС особенно часты в видах спорта, таких как футбол, баскетбол и лыжный спорт, где спортсмены часто резко поворачивают, останавливаются или прыгают. Операция может восстановить разорванную связку, но исправление первоначальной травмы не обязательно предотвращает долгосрочное повреждение сустава.

Примерно у 50% людей с такими травмами в поражённом суставе развивается остеоартроз в течение примерно 15 лет.

В экспериментах на мышах исследователи вводили ингибитор героэнзима дважды в неделю в течение четырёх недель после травмы. Лечение резко снизило вероятность развития остеоартроза у животных.

Мыши, получавшие контрольный препарат, имели уровни 15-PGDH вдвое выше, чем у животных с неповреждёнными коленями, и у них развивался остеоартроз в течение четырёх недель.

Лечёные мыши также двигались более нормально и больше нагружали лапу с травмированной ногой, чем нелечёные животные.

«Интересно, что простагландин E2 был связан с воспалением и болью», — сказала Блау. «Но это исследование показывает, что при нормальных биологических уровнях небольшие повышения простагландина E2 могут стимулировать регенерацию».

Старые клетки хряща вели себя моложе

Чтобы понять происходящее внутри сустава, исследователи подробнее изучили хондроциты молодых и старых мышей.

У старых клеток хряща наблюдалась повышенная активность генов, связанных с воспалением и нежелательной конверсией гиалинового хряща в кость. При этом гены, участвующие в нормальном развитии хряща, были менее активны.

Одна популяция старых хондроцитов, производившая 15-PGDH и экспрессировавшая гены, связанные с деградацией хряща, сократилась с 8% клеток до 3%.

Вторая популяция, которая не производила 15-PGDH, но экспрессировала гены, связанные с образованием фиброзного хряща, уменьшилась с 16% до 8%.

Тем временем третья группа сдвинулась резко в обратном направлении. Эти клетки не производили 15-PGDH и экспрессировали гены, вовлечённые в формирование гиалинового хряща и поддержание внеклеточного матрикса, необходимого для нормальной функции хряща. Их доля увеличилась с 22% до 42%.

Внеклеточный матрикс — это сеть белков и других молекул, окружающих клетки и придающих тканям структуру. В хряще он особенно важен, поскольку помогает ткани выдерживать давление, сохраняя при этом гладкую поверхность, необходимую для движения суставов.

В целом лечение, по-видимому, сдвигало хрящ к более молодому биологическому состоянию без привлечения стволовых или предшественнических клеток.

Затем исследователи изучили хрящ, взятый у людей с остеоартрозом, которым проводилась полная замена коленного сустава.

После недели обработки ингибитором 15-PGDH ткани человека содержали меньше хондроцитов, экспрессирующих 15-PGDH. Активность генов, связанных с деградацией хряща и фиброзным хрящом, также снизилась по сравнению с нелечёными образцами.

Наиболее примечательно, что образцы начали регенерировать суставной (артикулярный) хрящ.

«Механизм весьма поразителен и действительно изменил наше представление о том, как может происходить регенерация тканей», — сказал Бхутани. «Очевидно, что большая популяция уже существующих клеток в хряще меняет свои паттерны экспрессии генов. И, воздействуя на эти клетки для регенерации, мы, возможно, имеем шанс оказать более широкое клиническое воздействие».

Ограничения и перспективы

Полученные результаты пока не устанавливают, что лечение способно отрастить хрящ или предотвратить остеоартроз у людей. Результаты на мышах и эксперименты на тканях человека представляют собой важные ранние доказательства, но клинические испытания, специально нацеленные на регенерацию хряща, будут необходимы, чтобы определить, безопасен ли и эффективен ли подход для пациентов.

Ингибитор 15-PGDH для перорального приёма уже прошёл клинические испытания для другой возрастной проблемы: мышечной слабости.

Блау добавила: «Фаза 1 клинических испытаний ингибитора 15-PGDH при мышечной слабости показала, что он безопасен и активен у здоровых добровольцев. Мы надеемся, что вскоре будет начато аналогичное испытание для проверки его действия в регенерации хряща. Мы очень воодушевлены этой потенциальной прорывной возможностью. Представьте, что можно отрастить существующий хрящ и избежать замены сустава».

В работу внесли вклад исследователи из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute.

Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (гранты R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 и R00NS120278), Фондом Бакстер для биологии стволовых клеток, Фондом Ли Ка Шинга, Стэнфордским кардиоваскулярным институтом, Milky Way Research Foundation, Канадским институтом здравоохранения, пилотным грантом Stanford Translational Research and Applied Medicine, стипендией GlaxoSmithKline Sir James Black для постдокторантов и постдокторской стипендией декана Стэнфорда.

Блау, Бхутани и другие соавторы являются изобретателями патентных заявок, принадлежащих Стэнфордскому университету, касающихся ингибирования 15-PGDH для регенерации хряща и тканей. Эти заявки лицензированы компании Epirium Bio. Блау является соучредителем Myoforte/Epirium и владеет акциями и опционными правами на акции компании.

Материалы предоставлены Stanford Medicine.

Авторы статьи: Мамта Сингла, Ю Синь Ванг, Елена Монти, Юдхишта́р Беди, Пранай Агарвал, Шики Су, Сара Анцель, Майко Хермсмайер, Нитья Девисетти, Акшай Пандей, Мохсен Афшар Бакуушли, Аделаида Р. Палла, Стюарт Гудман, Хелен М. Блау, Нидхи Бхутани. Inhibition of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase promotes cartilage regeneration. Science, 2026; 391 (6789): 1053 DOI: 10.1126/science.adx6649