Ученые перепрограммируют иммунные клетки прямо в организме, чтобы бороться с раком

Новый подход на основе CRISPR может превратить иммунные клетки в мощных борцов с раком непосредственно в организме, сделав терапию CAR‑T быстрее, дешевле и значительно более доступной.

Терапия CAR‑T трансформировала лечение некоторых заболеваний крови, но доставка этой терапии пациентам остается сложной, дорогой и медленной. Стандартный процесс требует от врачей забора иммунных клеток пациента и отправки их в специализированную лабораторию, где клетки генетически модифицируют так, чтобы они распознавали рак. Затем модифицированные клетки возвращают и вводят пациенту. Весь процесс может занять недели и стоить сотни тысяч долларов.

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан‑Франциско (UCSF) разработали потенциальную альтернативу, которая может позволить перепрограммировать эти ракоубийственные клетки непосредственно в организме. Если этот подход удастся перенести на людей, он может устранить большую часть производственных этапов, расходов и задержек, которые сейчас ограничивают доступ к терапии CAR‑T.

Эта работа отмечает первый случай, когда ученым удалось вставить большой фрагмент ДНК в точное место в геноме человеческих Т‑клеток без предварительного удаления этих клеток из организма. Целевой метод также показал лучшие результаты по сравнению с традиционной стратегией использования вирусов для случайной вставки ДНК, что указывает на то, что достижение может иметь последствия за пределами CAR‑T для клеточной и генной терапии в целом.

В экспериментах на мышах с гуманизированной иммунной системой, описанных в журнале Nature, команда успешно применила метод против агрессивного лейкоза, множественной миеломы и даже солидной опухоли.

«Я думаю, что это только начало большой волны новых терапий, которые будут действительно трансформационными и спасут много жизней», — сказал Джастин Айкем, доктор философии, доцент медицины в UCSF и старший автор новой статьи. «Я невероятно рад быть частью этого».

Перепрограммирование Т‑клеток внутри организма

Терапия CAR‑T работает за счет предоставления Т‑клеткам новых генетических инструкций, которые помогают им идентифицировать и уничтожать раковые клетки. Т‑клетки — одни из ключевых клеток иммунной системы, борющихся с болезнями. Новые инструкции заставляют их производить химерные антигенные рецепторы (CAR), которые выступают от поверхности клетки как антенны.

Когда один из таких рецепторов прикрепляется к специфическому белку на раковой клетке, это сигнализирует Т‑клетке атаковать и уничтожить эту клетку. В настоящее время Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило семь препаратов CAR‑T для лечения заболеваний крови.

Несмотря на эффективность, эти методы остаются труднодоступными для многих пациентов. Терапии CAR‑T обычно стоят от 400 000 до 500 000 долларов, и их производство зависит от высокоспециализированных компаний. Производство также занимает недели, что критично для пациентов, чья болезнь может прогрессировать в ожидании.

Пациенты обычно также должны получить интенсивную химиотерапию до введения модифицированных Т‑клеток. Это лечение освобождает место в костном мозге для вводимых клеток, но может быть крайне тяжелым, особенно для пожилых или физически ослабленных пациентов.

«Это стало глобальной проблемой доступа; многие пациенты, которые могли бы извлечь пользу из CAR‑T, либо не могут себе этого позволить, либо не получают лечения достаточно быстро», — сказал Айкем. «В поле ведется большая работа по переходу к прямому производству этих клеток в теле».

Производство модифицированных иммунных клеток непосредственно в организме, подход известный как in vivo manufacturing, потенциально могло бы также устранить необходимость в подготовительной химиотерапии.

CRISPR доставляет новые инструкции Т‑клеткам

Чтобы сделать это возможным, Айкем и его соавторы из Gladstone Institutes, Университета Дьюка и Innovative Genomics Institute разработали систему, основанную на двух различных частицах. Вместе они доставляют систему редактирования генов CRISPR‑Cas9 непосредственно в Т‑клетки, циркулирующие по организму.

Одна из частиц несет инструменты CRISPR‑Cas9, необходимые для разрезания и изменения ДНК. Ее поверхность покрыта антителами, распознающими CD3 — белок, обнаруживаемый исключительно на поверхности Т‑клеток. Этот механизм наведения помогает нацелить инструменты редактирования генов конкретно на Т‑клетки.

Вторая частица доставляет ДНК, содержащую инструкции по производству рако‑борющего CAR. Она также несет информацию, направляющую новую ДНК в точное место в геноме Т‑клетки. Это место содержит молекулярный «включатель», который активен только в Т‑клетках.

Новый ген побуждает клетки производить CAR только при достижении этого целевого участка. Исследователи также спроектировали частицы так, чтобы они избегали немедленного разрушения иммунной системой.

«Когда вы производите эти клетки вне организма, вы можете проводить множество проверок качества, чтобы убедиться, что в итоге у вас только переинженерные Т‑клетки», — сказал Айкем. «Внутри организма мы не можем проводить такой постпроизводственный контроль качества, поэтому нам действительно нужно было оптимизировать подход заранее, чтобы избежать изменения любых других клеток».

Лейкоз исчез через две недели

Команда, возглавляемая соавторами, первыми авторами Уильямом Нибергом и Пьер‑Луи Бернаром, оба постдоками UCSF, протестировала систему на мышах, пересаженных с агрессивным лейкозом.

После единственной инъекции двухчастичного лечения во всех обнаруживаемых случаях опухоль исчезла у почти всех мышей в течение двух недель. В некоторых органах вновь созданные CAR‑T‑клетки составляли до 40% популяции иммунных клеток. Лечение также устранило рак из костного мозга и селезенки.

Та же стратегия оказалась эффективной против множественной миеломы. Она также сработала против солидной саркомы, что особенно примечательно, потому что солидные опухоли исторически было гораздо труднее лечить с помощью CAR‑T.

Исследователи также обнаружили неожиданное преимущество. Т‑клетки, перепрограммированные непосредственно в организме, казались более эффективными, чем сопоставимые клетки, произведенные в лаборатории.

«Что было особенно примечательно, так это то, что клетки, которые мы генерируем in vivo, на самом деле выглядят лучше, чем то, что мы делаем в лаборатории», — сказал Айкем. «Мы думаем, что когда клетки вынимают из организма и культивируют в лаборатории, они теряют часть своей «стволовости» и способности к пролиферации, чего здесь не происходит».

Потенциально более быстрая и доступная терапия CAR‑T

Технология еще не готова для применения у пациентов. Исследователям предстоит масштабировать подход для использования у людей, и потребуются клинические испытания, чтобы определить, безопасен ли он и эффективен ли у людей.

Айкем и его соавторы основали компанию Azalea Therapeutics, чтобы продвигать описанную в исследовании платформу с двумя частицами к клинической разработке.

Если подход окажется успешным у людей, он может коренным образом изменить способ предоставления терапии CAR‑T. Вместо того чтобы заставлять пациентов ждать, пока их клетки соберут, модифицируют, расширят и вернут, необходимая генетическая инженерия потенциально может происходить прямо в организме пациента.

«Если мы сможем перенести это на людей, мы могли бы значительно сократить затраты, устранить время ожидания и потенциально позволить районным больницам — а не только крупным онкологическим центрам — предлагать эти спасительные терапии», — сказал он. «Это действительно демократизировало бы доступ к терапии CAR‑T».

Материалы предоставлены Университетом Калифорнии в Сан‑Франциско. Оригинал подготовлен Сарой С.П. Уильямс. Примечание: содержание могло быть отредактировано в целях стиля и длины.

William A. Nyberg, Pierre‑Louis Bernard, Wayne Ngo, Charlotte H. Wang, Jonathan Ark, Allison Rothrock, Gina M. Borgo, Gabriella R. Kimmerly, Jae Hyung Jung, Vincent Allain, Jennifer R. Hamilton, Alisha Baldwin, Robert Stickels, Sarah Wyman, Safwaan H. Khan, Shanshan Lang, Donna Marsh, Niran Almudhfar, Catherine Novick, Yasaman Mortazavi, Shimin Zhang, Mahmoud M. AbdElwakil, Luis R. Sandoval, Sidney Hwang, Simon N. Chu, Hyuncheol Jung, Chang Liu, Devesh Sharma, Travis McCreary, Zhongmei Li, Ansuman T. Satpathy, Julia Carnevale, Rachel L. Rutishauser, M. Kyle Cromer, Kole T. Roybal, Stacie E. Dodgson, Jennifer A. Doudna, Aravind Asokan, Justin Eyquem. In vivo site‑specific engineering to reprogram T cells. Nature, 2026; 652 (8110): 712 DOI: 10.1038/s41586-026-10235-x